近日，中国科学院苏州生物医学工程技术研究所研究员高山团队以Tumor cell-intrinsic PD-1 receptor is a tumor suppressor andmediates resistance to PD-1 blockade therapy为题在PNAS发表论文，发现肿瘤细胞中同时表达PD-1和PD-L1，在缺乏适应性免疫的情况下，PD-1/PD-L1信号轴通过包括AKT和ERK1/2两大经典信号通路抑制肿瘤生长。该研究突出了PD-1信号传导途径的分子功能和机制，揭示了肿瘤细胞固有的PD-1可作为患者选择ICT的潜在生物标记。

　　研究人员在13种不同的肿瘤细胞中，包括40种细胞系，检测了PD-1的核酸水平和蛋白水平，发现在这些肿瘤细胞中PD-1都有表达。同时，检测了这些肿瘤细胞的PD-L1的蛋白表达水平。在七个肺癌患者的肿瘤组织中，有两例患者同样检测到了PD-1的表达（%≧2）。为了研究PD-1和PD-L1在肿瘤细胞系的功能，研究人员利用在细胞中敲减或过表达PD-1和PD-L1进行实验，发现PD-1和PD-L1都是肿瘤抑制性分子。同样地，小鼠皮下移植瘤实验也验证了与体外实验同样的结论。那么，PD-1/PD-L1是如何影响了肿瘤细胞的增殖？研究发现，在敲减或过表达PD-1和PD-L1的同时，会引起经典信号通路中AKT和ERK1/2蛋白磷酸化水平的变化。这说明肿瘤细胞中的PD-1和PD-L1是通过包括AKT和ERK1/2在内的经典信号通路影响肿瘤细胞的生长的。

　　研究人员发现，在肿瘤细胞中，PD-1和PD-L1也是通过相互作用发挥功能的。该研究通过一系列实验设计发现，在同一株细胞中同时过表达PD-1和PD-L1会进一步抑制肿瘤细胞的生长；而同时敲低两者后则不会进一步加剧肿瘤细胞的生长，这表明在肿瘤细胞中，PD-1是依赖于受体PD-L1发挥功能的。

   目前，PD-1抗体和PD-L1抗体越来越多地应用于对肿瘤病人的治疗。有研究发现，肿瘤细胞中表达PD-1，利用抗PD-1抗体治疗后抑制了肿瘤细胞的生长，如黑色素瘤，肝癌等；在没有适应性免疫的情况下，以PD-1为靶点的抗体治疗会降低卵巢癌和膀胱癌细胞的细胞生长。这些数据都表明，肿瘤细胞固有的PD-1是潜在的癌基因。但是，也有功能研究表明，表达PD-1的鼠类肿瘤细胞在PD-1靶向抗体治疗下，在体内和体外均显示出促进肿瘤生长，这表明肿瘤细胞固有的PD-1在NSCLC中起着抗肿瘤作用，这也为有些病人并不能对抗PD-1抗体的治疗有效应答提供了一定的证据支撑。为了进一步研究PD-1在肿瘤细胞中的作用，研究人员利用免疫缺陷小鼠构建了荷瘤鼠，分成三组，分别腹腔注射IgG可溶性蛋白Nivolumab和Pembrolizumab，发现注射Nivolumab和Pembrolizumab的两组小鼠荷瘤明显比对照组长得快。免疫组化结果显示，注射Nivolumab和Pembrolizumab的两组小鼠荷瘤中的AKT和ERK的磷酸化水平明显升高。因此，该研究进一步揭示了PD-1是一种肿瘤抑制因子，可抑制体内系统中的经典信号通路，例如AKT和ERK1/2通路。除此，研究者还发现PD-1阻断还会促进结肠癌细胞的生长和激活AKT和ERK1/2信号通路。这表明，PD-1的抗肿瘤功能不仅限于NSCLC，而且可能在多种肿瘤类型中起作用。这些研究表明，肿瘤细胞固有的PD-1在不同的肿瘤类型/细胞系中起拮抗作用。