1月18日，我校杨洪梅研究员在阿尔茨海默病与线粒体功能失调的机制方面取得了重要研究进展，研究成果以“Metabolic Bypass Rescues Aberrant S-nitrosylation-Induced TCA Cycle Inhibition and Synapse Loss in Alzheimer’s Disease Human Neurons”为题，在线发表在国际顶级期刊《Advanced Science》（影响因子15.1，中科院一区top期刊）上。杨洪梅研究员为该论文共同第一作者，美国Scripps研究所Stuart A. Lipton教授为通讯作者。

在痴呆疾病的机制研究方面，本论文是继《Science》子刊和《Cell》子刊发表后的又一重要相关研究成果。该研究首次发现线粒体代谢功能的恢复可以改善基于人诱导多能干细胞（hiPSC）的AD模型中的突触丧失，具有一定的治疗意义。

三羧酸（TCA）循环中酶的翻译后修饰已被确定为生物能量学控制的重要中心，但在疾病过程中，这一领域的机制研究很少。本研究通过比较来源于同基因野生型和hiPSC的脑皮质神经元，采用海马平台分析糖酵解和氧化磷酸化，发现AD中线粒体代谢功能失调的证据。同位素标记的代谢实验也揭示了TCA循环中α-酮戊二酸脱氢酶(αKGDH)/琥珀酰辅酶-A合成酶的活性受阻，将α-酮戊二酸代谢为琥珀酸。与此阻断相关，研究发现αKGDH亚基的异常蛋白质S-亚硝基化具有抑制酶功能的作用。通过使用SNOTRAP技术和化学选择性富集为基础的质谱平台鉴定S-亚硝基化蛋白质，不仅在AD干细胞神经元中检测出了这种异常的S-亚硝基化，而且在去世后的AD患者大脑中也检测出了这种异常的S-亚硝基化。使用琥珀酸二甲酯进行治疗，可部分挽救线粒体代谢功能失调并逆转AD神经元中的突触丢失。该研究首次将线粒体生物能量受损与人类AD大脑中观察到的异常蛋白质S-亚硝基化联系起来，对AD及其他神经退行性疾病的治疗有重要意义。